PsoBiBi – Entwicklung von Psoriasis-Therapeutika mithilfe von bizyklischen genetisch kodierten Bibliotheken | Teilvorhaben IGB: Screening und Validierung neuer Psoriasis-Therapeutika

An der unheilbaren, entzündlichen Hautkrankheit Psoriasis leiden 2 Prozent der Weltbevölkerung. Therapien haben erhebliche Nebenwirkungen: Sie schwächen das Immunsystems oder der Patient spricht nur begrenzt darauf an. Toll-like‑Rezeptoren (TLR) des angeborenen Immunsystems spielen bei entzündlichen Hauterkrankungen eine Schlüsselrolle. So exprimieren Keratinozyten bei Psoriasis verstärkt TLR. Im Projekt PsoBiBi werden TLR-Antagonisten zur topischen Applikation als Alternative zur systemischen Psoriasisbehandlung identifiziert, synthetisiert und validiert.

Beim Screening von Bibliotheken müssen Substanzen einzeln getestet werden. In diesem Projekt wird dagegen eine genetisch codierte Fragment‑basierte Plattformtechnologie von 48Hour Discovery zum Screening nach Peptiden, die an mehrere TLR binden, eingesetzt. Diese Phagen‑Bibliotheken umfassen mehr als 109 lineare und zyklische Peptide, die zeitgleich und in Konkurrenz zueinander in einem zellbasierten TLR‑Reportergen‑Assay (EP 2 041 172) und in einem zellfreien System am IGB gescreent werden. So werden in nur einem Ansatz an TLR bindende Peptide gefunden und über die Phagen‑Codierung mittels Deep‑Sequencing identifiziert.

Hit‑Peptide werden von der EMC microcollections GmbH bereitgestellt und ihre antagonistische Wirkung am IGB mit dem zellbasierten Reportergen‑Assay validiert. Diese Antagonisten werden mit humanen 3D‑In‑vitro‑Hautmodellen, ergänzt um TLR überexprimierende Reportergen‑Hautzellen (EP 2795318A1), sowie Psoriasis‑Biopsien bei topischer Applikation untersucht.